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刘文博课题组在季碳有机腈合成中取得连续进展

 

来源: 作者: 更新时间:2021-03-19

3月8日和3月11日,《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)和《化学》(Chem)分别在线发表了5分排列三刘文博教授课题组的最新研究成果,报道了“丙二腈去对称化转化”策略在季碳腈类化合物对映选择性构筑方面的研究进展。

氰基基团(CN)是重要的药效基团,具有较好的代谢稳定性和生物相容性,在药物研发中经常作为羟基和羰基的电子等排体使用。α-季碳有机腈(氰基季碳中心)不仅可以拓展分子的三维空间、增强目标分子和受体的相互作用,还能避免腈的α-位被氧化引起有毒氰负离子的释放。更重要的是,氰基是有机合成中用途广泛的官能团,可以转化为其它官能团或者杂环,比如羧酸、醛、胺、噁唑啉等。因此,发展高效合成氰基季碳的方法在药物化学和有机合成方面都具有重要的意义。

5分排列三5分排列三刘文博课题组一直在致力于发展新的策略,构筑单一镜像对映体的氰基季碳中心。他们以基础化学品丙二腈为初始原料,通过设计底物和反应体系,实现了环烯酮、吲哚、吡啶的高效不对称合成。这一“丙二腈去对称化转化”策略为氰基季碳中心的合成提供了新的思路。

在课题组前期工作的基础上(图1上,J. Am. Chem. Soc.2020,142, 7328),他们最近报道了一种手性钯催化的邻炔基苯胺取代的丙二腈衍生物分子内反式氨钯化串联氰基去对称加成反应,实现了在生物碱合成中广泛应用的四氢咔唑酮的不对称构建(图1中,J. Am. Chem. Soc.2021, DOI: 10.1021/jacs.1c00840)。通过零价镍启动,还实现了镍催化的丙二腈和炔烃的[2+2+2]环化反应高效构建了含氰基季碳中心的多取代吡啶(图1下,Chem2021,7, 799)。这些方法为具有重要生理功能的分子和天然产物合成提供了新的思路。

图1:丙二腈去对称化转化策略

通过与5分排列三基础医学院2020级博士研究生华容、夏宇尘教授,生命科学学院2019级博士研究生张宜梁、王琰教授合作,初步筛选和评估了这些化合物的生理活性。初步发现含有氰基季碳的多取代吡啶对胰高血糖素受体信号通路有明显的抑制作用;四氢咔唑酮结构具有较好的乙肝病毒抑制活性,且细胞毒性较小,是潜在的治疗HBV的新化合物(中国专利申请号202110207147.8)。后续工作将系统地进行结构优化和构效关系研究,以期发现具有成药潜力的分子。

相关研究得到了国家自然科学基金委、国家高层次人才计划、5分排列三海外人才启动基金、湖北省创新团队和上海有机所金属有机国家重点实验室的经费支持。

论文1题为《胺钯化/氰基去对称化加成串联策略对映选择性合成α-全碳季碳咔唑酮》(“Enantioselective Synthesis of α-All-Carbon Quaternary Center-Containing Carbazolones via Amino-palladation/Desymmetrizing Nitrile Addition Cascade”)。5分排列三2020级博士研究生胡旭东为本论文的第一作者。原文链接:

论文2题为《镍催化丙二腈和炔烃的对映选择性[2+2+2]环加成反应》(“Ni-catalyzed Enantioselective [2 + 2 + 2] Cycloaddition of Malononitriles with Alkynes”)。5分排列三2017级博士蔡进辉(已毕业)和2019级博士研究生柏立刚为本论文的共同第一作者。原文链接:

论文中关于过渡态的理论计算工作是由上海有机所郑超博士和5分排列三5分排列三的戚孝天研究员完成的。刘文博教授是以上论文的唯一通讯作者。

图2:本课题组成员合影

刘文博课题组主页:

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